Dovezi clare: Conform studiilor recente, cauza cea mai comună pentru autism o reprezintă mutațiile caracterizate de variația numărului de copii ale unei secvențe de ADN

Meredith Wadman

În urma unor cercetări recente, este de necontestat faptul că variația numărului de copii (VNC) – mutații în care o anumită secvență de ADN este deletată sau duplicată – joacă un rol important în autism [1,2]. „În acest moment, VNC-urile reprezintă cea mai comună cauză a autismului” afirmă Arthur Beaudet, genetician la Colegiul de Medicină Baylor din Huston.

În prezent, cercetătorii încearcă să afle când și cum VNC-urile influențează autismul. Variațiile cauzează tulburarea în mod direct prin alterarea unor gene cheie, indirect, acționând în combinație cu alte gene sau sunt doar observații întâmplătoare, nerelaționate cu autismul?

Răspunsul pare să fie reprezentat de toate variantele de mai sus.

„În unele cazuri, aceste VNC-uri cauzează autism; în altele, sporesc complexitatea bolii; alteori sunt întâmplătoare,” susține Stephen Scherer, directorul Centrului de Genomică Aplicată de la Spitalul de Copii din Toronto. „Trebuie să descoperim rolul fiecărei VNC”.

În luna februarie (n.tr., 2008), Scherer a publicat un studiu în care a identificat 277 de VNC-uri la 427 persoane cu autism, neînrudite între ele [3]. La 27 dintre acești pacienți, VNC-urile sunt de novo, adică au apărut la copiii cu autism fără să fi existat la părinții acestora.

Printre descoperirile importante ale cercetării se numără VNC-urile apărute de novo pe cromozomul 16, în același loc identificat de un studiu anterior, publicat în luna ianuarie (n. tr., 2008), de către Mark Daly și colaboratorii săi.

Zone de interes

O VNC de pe brațul lung al cromozomului 22
care cuprinde gena SHANK3, la o persoană cu autism. Cele două puncte verzi marchează cromozomul 22, însă doar cei cu punct roșu conțin gena SHANK3. Cromozomul 22 fără punct roșu prezintă o deleție de tip VNC care cuprinde și gena SHANK3.

Diferite echipe de cercetare au documentat câteva dintre aceste zone de interes din genom, în care sunt observate VNC-uri la aproximativ 1% dintre persoanele cu autism, dar nu și la oamenii neafectați de tulburare.

Unii sugerează că VNC-urile descoperite în aceste regiuni ale genomului ar putea să nu fie specifice autismului. De exemplu, trei dintre pacienții raportului publicat în luna ianuarie, care aveau o duplicație a cromozomului 16, au fost diagnosticați cu întârzieri în dezvoltare și nu cu autism.

La unul dintre pacienții cu autism a fost descoperită o listă complexă de alte VNC-uri. Etichetarea lor drept cauză a tulburării este dificilă.

Atunci când se publică liste extinse ale regiunilor genomice afectate, oamenii au ideea implicită că dacă copilul lor o are, atunci va face autism,” afirmă Evan Eichler, investigator la Institutul Medical Howard Hughes de la Universitatea Washington din Seattle. Dar, „nu există nicio dovadă în acest sens,” susține acesta. Pentru a replica rezultate singulare la alte persoane cu autism, unii cercetători încearcă să investigheze acest tip de mutații la eșantione cât mai mari.

„Analizarea a 5000 de familii, în loc de 500, ar reprezenta un avantaj enorm,” este de părere Jonathan Sebat, de la Laboratorul Cold Spring Harbor din New York. Sebat și Mike Wigler au publicat anul trecut (n.tr., 2007) o listă de VNC-uri importante [4]. Echipa lor se pregătește să analizeze 1500 familii care au doar un copil afectat – la aceștia, este mai probabil să fie identificate mutații de novo.

Grupul lui Scherer investighează la aproximativ 1000 pacienți cele mai promițătoare VNC-uri raportate în studiul din luna februarie – cele identificate la două sau mai multe persoane înrudite sau cele care se suprapun cu o genă deja suspectă în autism.

Scenarii complexe

Echipa încearcă să descopere mutații mai mici: deleții sau duplicații cu o lungime mai mică de 1000 baze. Răspunsurile nu vor fi, cu siguranță, simple.

De exemplu, Scherer a descoperit o deleție de 277 kilobaze (n.tr., 1 kilobază = 1000 baze) la capătul cromozomului 22 la o fată cu autism. O altă echipa a raportat în 2006 [5] că mutațiile din această regiune cauzează autism prin afectarea uneia din cele două copii ale genei SHANK3, care codifică o proteină esențială pentru comunicarea celulelor din creier. La aceeași fată, Scherer a descoperit și ceva nou: o duplicație a unei regiuni de pe cromozomul 20, care este de 5 ori mai mare decât deleția de pe cromozomul 22.

Dacă deleția de pe cromozomul 22 nu ar fi fost deja documentată, era ușor de presupus că autismul a avut drept cauză duplicația de pe cromozomul 20. În această situație, este „probabil ca o parte dintre genele duplicate de pe cromozomul 20 să accentueze complexitatea tulburării,” afirmă Scherer. Cercetătorul subliniază că simptomele fetei includ epilepsie și anomalii fizice.

Complexitatea se datorează și faptului că aceeași zonă din genom a fost implicată în diferite tulburări cognitive. O anumită mutație de tip VNC „nu este mereu asociată cu autism,” afirmă Eichler. „Asta îi face pe oameni confuzi”.

Eichler aduce în discuție un alt subiect pe care cercetătorii trebuie să îl rezolve: nomenclatura. Variațiile numărului de copii sunt doar o categorie a mutațiilor structurale. Acestea din urmă includ și alte modificări, precum inversiunile și translocațiile unor secvențe genomice mari, care nu implică pierderi sau câștiguri de material genetic precum delețiile sau duplicațiile, dar care pot avea consecințe semnificative pentru funcționarea cognitivă [6].

„Numărul de copii nu este o denumire adecvată,” susține Eichler. „Conceptul de <variație structurală> este mai larg; acesta se referă și la inversii și translocații”.

Referințe

1. Jacquemont M.L. et al. J. Med. Genet. 43, 843-849 (2006) PubMed

2. Weiss L.A. et al. N. Engl. J. Med. 358, 667-675 (2008) PubMed

3. Marshall C.R. et al. Am. J. Hum. Genet. 82, 477-488 (2008) PubMed

4. Sebat J. et al. Science 316, 445-449 (2007) PubMed

5. Durand C.M. et al. Nat. Genet. 39, 25-27 (2006) PubMed

6. Bonaglia, M.C. et al. Am. J. Hum. Genet. 69, 261-268 (2001) PubMed

Traducere de Andreea Beciu, M.S.
Cognitive Neuroscience Laboratory
Department of Psychology
Babeş-Bolyai University

This article was translated from an original English version published on SFARI.org and is reprinted with permission. You may view the original article, published [17 March 2008], at [https://sfari.org/news-and-opinion/news/2008/the-case-for-copy-number-variations-in-autism].