Geoffrey Ondrich și Waylon Cude au 16 ani și amândoi preferă să-și petreacă timpul la calculator. Asta este cam tot ce au în comun.

Waylon este serios și conștiincios chiar și în utilizarea calculatorului: petrece ore întregi imersat în jocurile online, iar vara trecută (n.tr., 2013), a făcut un internship la IBM, ca programator de websiteuri pentru Linux.

Într-o vineri însorită din octombrie, se apleacă asupra monitorului unui computer dintr-o sală de testare din cadrul Universității Washington din Seattle, unde ia parte la o cercetare asupra bazelor genetice a autismului. Waylon este atent la testul său care evaluează timpul de reacție, încruntându-se când face greșeli. Pe tot parcursul zilei răspunde politicos la întrebări, însă nu se angajează în conversații și nu face comentarii. La un moment dat, un clinician care i-a testat abilităție motrice, a observat că Waylon este la fel de agil la rearanjarea unor mici obiecte cu ambele mâini.

Atunci când Geoffrey termină o sarcină în cadrul aceluiași studiu, are dreptul la câteva minute pe iPad, singura lui sursă de plăcere și distracție. Urmărește fragmente dintr-un film sau caută prin lista de melodii până când găsește un anumit cântec cu ritm disco și dansează fericit în scaunul său.

Atunci când nu are muzică pe care să danseze, Geoffrey se balansează înainte și înapoi în scaun, lovindu-și încheietura mâinii stângi cu mâna dreaptă. Clinicianul care lucrează cu el încearcă din greu să îi atragă atenția atunci când Geoffrey alege o farfurioară dintr-un set de ceainice de jucărie și o cercetează îndeaproape. Mușcă farfuria, apoi se joacă cu o mașinuță înainte și înapoi pe masa din fața lui.

Nu este surprinzător că acești băieți, la aceeași vârstă și cu același diagnostic sunt atât de diferiți. Clinicienii au o vorbă: „Dacă ai văzut un copil cu autism, ai văzut un copil cu autism” – este greu să tragi concluzii privind doar câțiva oameni.

Diversitatea a fost o piedică majoră în înțelegerea autismului și identificarea de tratamente care pot ajuta majoritatea persoanelor cu acest diagnostic. Cele mai multe studii includ participanți care au același fenotip sau caracteristici observabile, însă al căror autism poate avea origini total diferite. Din acest motiv, cercetările au cel mai adesea, rezultate contradictorii. „Știm că autismul este o tulburare eterogenă și nu facem progrese majore când încercăm să o studiem ca atare”, susține Thomas Frazier, director al centrului pentru copii cu autism din cadrul clinicii Cleveland.

O privire mai atentă la ADN ar putea face lumină.

„Ce am învățat în ultimii cinci ani despre mecanismele genetice este că sunt sute, dacă nu chiar mii sau mai multe, de diferite subtipuri genetice de autism”, afirmă geneticianul David Ledbetter, cercetător șef la Geisinger Health System, în Danville, Pennsylvania.

În loc să recruteze persoane cu autism pe baza caracteristicilor observabile, unii cercetători întorc multitudinea de informații genetice în avantajul lor: clasifică persoanele cu autism în funcție de genetică și caracterizează cu atenție fiecare subgrup pentru a crea o hartă a autismului. Aceste studii care pun accentul pe genetică, precum cel la care iau parte Waylon și Geoffrey, ar putea ajuta cercetătorii să înțeleagă sursa diversității și să contruiască o taxonomie a autismului care să aibă sens. În cele din urmă, aceste studii vor conduce la terapii care vor viza cauza autismului și nu doar simptomele.

UN MIX DE MUTAȚII

Cercetătorii știu cam de 20 ani că oamenii cu anomalii în genele implicate în tulburări genetice apropiate autismului, precum sindromul Rett sau sindromul X fragil, au adesea simptome similare. În ultimii zece ani, îmbunătățirea tehnologiilor de secvențiere și analiza a ADN-ului au furnizat indicii că acest lucru este valabil și în cazul persoanelor cu autism așa-zis idiopatic sau de cauză necunoscută.

Începând cu mijlocul anilor 2000, s-a descoperit că persoanele cu autism tind să aibă mai multe deleții sau duplicații – mutații în care secvențe mari de ADN, care cuprind mai multe gene sunt șterse sau dublate – și CNV-uri – mutații în care variază numărul de copii a unei secvențe de ADN. Cercetătorii au observat că indivizii care au același număr de copii a unei secvente ADN au, cel mai adesea, caracteristici și simptome asemănătoare.

Pentru a investiga aceste similitudini, unele echipe de cercetare au început să studieze subgrupuri de oameni cu anomalii cromozomiale comune. Cel mai amplu proiect de acest tip este Simons VIP (engl, Simons Variation in Individuals Project), care studiază aproximativ 200 persoane cu variații ale unei regiuni cromozomiale numite 16p11.2 (n.tr., situată pe brațul scurt al cromozomului 16). Aproximativ 20% dintre participanții cu deleții și 10% dintre cei cu duplicații ale acestei regiuni au autism.

În ultimii doi ani, a devenit mai ușor de studiat ADN-ul persoanelor cu autism analizând genele, adică secvențele care codifică proteine din genomul lor – aproximativ 1% din genom. Prin intermediul acestei abordări s-a arătat că o mare parte a persoanelor cu autism au mutații care nu au fost descoperite la persoane fără autism, dar și că puțini indivizi cu autism au aceleași mutații. În ciuda analizării materialului genetic a mai bine de 2500 oameni cu autism, „aproape niciodată nu am văzut de două ori aceeași genă afectată”, susține Evan Eichler, profesor în științe genomice la Universitatea din Washington și cercetător principal într-unul din primele studii de acest tip1,2. În acest punct, împărțirea autismului în subtipuri bazată pe modificări în gene individuale părea o sarcină colosală. Pentru a lega o genă de autism și a descrie simptomele relaționate, echipa trebuia să identifice mutații recurente – care apar la mai multe persoane afectate, nu doar la una sau două.

Soluția a fost crearea unui studiu mult mai mare. Din 2011, Eicher a început colaborări cu geneticieni din Belgia, Olanda, Suedia, Australia și China, care aveau baze de date cu indivizi afectați de autism sau întârziere în dezvoltare. Acestea au permis accesul la materialul genetic a mai mult de 6000 de adulți și copii cu autism (printre care și Waylon și Geoffrey), 6000 de persoane cu diagnostic general de întârziere în dezvoltare și mii de indivizi de control (n.tr., fără autism sau întârzieri de dezvoltare).

‘PHENOTYPICAL BUDDIES’ – frați fenotipici

Din acest eșantion de posibili participanți, cercetătorii au identificat persoane având o mutație în oricare din cele 200 gene relaționate cu autismul. Acestea au fost invitate la Universitatea din Washington sau la unul dintre centrele colaboratoare, unde au fost testate timp de câteva zile. Li s-au administrat teste specifice pentru diagnosticul autismului, teste de limbaj, cognitive, de abilități motrice, au fost examinate medical și s-a realizat un istoric medical aprofundat, li s-au măsurat și analizat trăsăturile faciale și ale capului. Pe baza acestor rezultate, cercetătorii creează profile precise pentru fiecare subtip genetic de autism.

În cazul genei CHD8, profilul a fost evidențiat rapid.

Raphael Bernier, conducător al părții clinice a studiului, a știut că se află pe drumul cel bun când a văzut doi copii cu aceeși mutație pe parcursul unei singure săptămâni. A fost uimit de similiarități – ochi mari, cap mare sau macrocefalie și dificultăți de adormire. Cei doi erau atât de asemănători, încât ar fi putut fi frați. „Am spus că există un tipar, o tendință”, îmi amintește Bernier.

Echipa a descoperit în curând încă 13 indivizi asemănători răspândiți în lume, majoritatea diagnosticați cu autism. Nu este clar încă modul în care mutațiile în gena CHD8 cauzează simptomele, însă se știe că aceasta este implicată în împachetarea ADN-ului în cromozomi și că reglează multe alte gene importante în acest proces.

Încă nu se știe ce semnifică tiparul specific mutațiilor CHD8 în termeni de tratament. Totuși, aflarea unui diagnostic molecular – identificarea genei răspunzătoare pentru tulburare – ar putea liniști mulți părinți, susține Bert de Vries, genetician la Universitatea Radboud din Nijmegen, Olanda, colaborator în studiu. Îi poate ajuta să nu se mai învinovățească pentru afecțiunea copilului și să nu se mai întrebe dacă boala a fost cauzată de o acțiune de-a lor.

Cercetătorii încep să conecteze familiile care au copii cu mutații ale acelorași gene, pentru a învăța din experiențele celorlalți. „Este o ușurare pentru părinți să vadă și alți copii cu tulburări similare – înseamnă că nu sunt singuri”, spune de Vries. În luna septembrie (n.tr., 2014), echipa lui Bernier a creat un grup de Facebook pentru familiile afectate de mutații CHD8.

Familia lui Geoffrey a aflat la începutul acestui an (n.tr., 2014) că acesta are o mutație în gena CHD8 (mutația lui Waylon este în gena SETD2, iar cercetătorii încă încearcă să afle care sunt trăsăturile distinctive ale acestor persoane). Geoffrey nu a făcut parte din grupul inițial de 15 participanți, însă are multe lucruri în comun cu acești copii. „Este liniștitor să știu că există și alți copii ca Geoff,” afirmă mama sa, Sarah Ondrich, veterinar în Calgary, Canada. „Au aceeași formă a capului, același tip de macrocefalie”, susține aceasta. „Este ca și cum ar fi frați fenotipici”.

Familiile cu copii mai tineri decât Geoffrey au posibilitatea de a vedea cum ar putea arăta viitorul lor, privind la traiectoria sa. Aceștia ar putea fi liniștiți de exemplu, știind că în ciuda faptului că nu a vorbit până la vârsta de 4 ani când a primit un diagnostic, în prezent vorbește utilizând propoziții, își povestește amintirile, iar recent a declarat că este îndrăgostit de profesoara de sport.

Familiile pot de asemenea, să facă schimb de informații privind strategii de tratament care au funcționat sau nu. Familia Ondrichs afirmă că o dietă fără gluten și caseină, o proteină din lapte, ușurează problemele digestive ale lui Geoffrey. Cu toate acestea, Sarah își amintește că a fost sceptică la început cu privire la rezultatele unei schimbări a dietei. Împărtășirea acestui tip de povești îi poate determina pe alți părinți să evalueze dacă ar merita să depună acest efort pentru schimbarea dietei. „Experiențele colective ale părinților vor fi de folos,” susține Sarah.

TRATAMENT PERSONALIZAT

Promisiunea reală a studiilor care pun accentul pe genetică nu este de a defini doar un subtip de autism, ci de a identifica tipare de similiarități între mai multe subtipuri.

„Pe măsură ce avem tot mai multe studii de acest tip, trebuie să vedem care sunt descoperirile comune”, susține Catherine Lord, director al Centrului pentru Autism și Dezvoltarea a Creierului de la Spitalul New York-Presbyterian. Lord nu este implicată în aceste studii, însă s-a confruntat cu întrebarea privind gruparea copiilor cu autism în subtipuri și personalizarea tratamentelor. Aceste tipare ar putea ajuta la definirea unor căi biochimice comune care dau naștere la simptome particulare. Totodată, ar putea indica posibile metode de individualizare a tratamentelor.

Analizând o rețea de aproximativ 50 gene influențate de CHD8, echipa din cadrul Universității Washington a început să descopere deja anumite tipare. De exemplu, a observat că și persoanele care au mutații într-o genă numită ADNP, la fel cu cele care au mutații CHD8, tind să prezinte probleme digestive. Totuși, probabilitatea ca acestea să aibă dizabilități intelectuale este mai mare.

Oamenii cu mutații în gena DYRK1A, o altă genă reglată de CHD8, au de asemenea, dizabilități intelectuale, însă nu și probleme digestive. De obicei, au capul mic – opusul macrocefaliei observată la cei cu mutații CHD8. Cercetătorii cred că genele DYRK1A și CHD8 joacă roluri opuse în dezvoltarea creierului, astfel încât o mutație într-una dintre gene cauzează un cap mai mic și un creier cu mai puțini neuroni, iar o mutație în cealaltă genă – mai mulți neuroni și un craniu mai mare.

Această situație, dacă este adevărată, are implicații pentru terapia personalizată, întrucât un tratament care i-ar ajuta pe cei cu mai puțini neuroni ar putea cauza probleme celor cu macrocefalie. „Sunt pe deplin convins că nu putem trata toate cazurile de autism la fel,” susține Eichler.

Proiectul condus de Eichler este cea mai mare și controlată încercare a studiilor care pun accentul pe geetică, însă există și alte grupuri, care studiază alte mutații. De exemplu, echipa lui Eric Morrow de la Universitatea Brown din Prividence, Rhode Island, cercetează gena NHE6, implicată în dezvoltarea neuronilor. Mutațiile în această genă cauzează o formă de retard în dezvoltare, numită sindromul Christianson. Copiii cu acest sindrom au de obicei dizabilități intelectuale severe, nu pot vorbi, iar mulți sunt diagnosticați cu autism.

Morrow și echipa sa au dezvoltat un model al acestui sindrom, au produs celule stem din țesuturile pacienților și au ajutat la crearea unei asociații pentru familiile lor. Ei speră ca studierea unor gene relaționate cu dizabilitățile intelectuale și autismul, precum NHE6, vor ajuta la dezvoltarea unor noi tratamente pentru cei cu tulburări din spectrul autism, care nu au beneficiat de pe urma tratamentelor curente. „Trebuie să identificăm o nouă strategie pentru aceștia”, susține Morrow.

POVEȘTI ÎNCURCATE

Între timp, la clinica Cleveland, Frazier și colegii săi au studiat mutații într-o altă genă, PTEN.

În comparație cu cei care au autism, persoanele cu mutații PTEN tind să proceseze informațiile mai greu și au deficite la nivelul memoriei de lucru, adică ale abilității de a reține mai multe informații pentru perioade scurte de timp.

Aceste rezultate arată o nevoie de adaptare a metodelor de lucru cu copiii care au autism relaționat cu PTEN, susține Frazier. Profesorii și terapeuții comportamentali ar trebui, de exemplu, să vorbească mai rar, să dea indicații simple și scurte și să nu ceară copiilor să rețină prea multe informații deodată.

Echipa lui Frazier a descoperit că oamenii cu mutații PTEN au capul mare și cantități anormal de mari de substanță albă – fibra nervoasă care conectează regiunile creierului. De asemenea, substanța albă este slab organizată, lucru care ar putea fi relaționat cu dificultățile de la nivelul memoriei de lucru. Prin comparație cu studiile de imagistică cerebrală a indivizilor cu autism care au avut rezultate neconcludente, rezultatele obținute de Frazier sunt remarcabile.

Lord este de acord că identificarea diferitelor subtipuri genetice de autism este importantă – dar atenționează că cercetătorii ar putea identifica tipare care nu neapărat reprezintă un subtip diferit de celelalte sau ar putea subaprecia diferențele dintr-un grup.

„Cred că există o presiune enormă ca autorii să descopere ceva”, susține aceasta. De exemplu, problemele digestive și cele legate de somn sunt comune copiilor cu autism în general, nu doar celor cu mutații CHD8. „În cele din urmă, vrem să știm dacă i-am fi putut identifica pe acești copii, dacă nu le-am fi cunoscut anomaliile genetice.”

Mai mult, nu toate studiile axate pe componenta genetică a autismului vor fi ordonate și vor avea rezultate directe. Unele gene implicate în autism ar putea avea drept efect un fenotip complex, care poate include alte tulburări decât autismul. În același timp, alte gene ar putea să nu fie relaționate cu niciun fenotip predictibil.

Pentru unele dintre familiile implicate în aceste studii, povestea nu va fi una clară. Waylon s-a oferit voluntar la acest studiu (a oferit chiar o biopsie de piele, chiar dacă este îngrozit de ace) din motive altruiste – „pentru a ajuta alte persoane cu autism și pentru ca cercetarea să continue”. Cu toate acestea, pentru el și familia sa, încă există mai multe întrebări decât răspunsuri.

Până acum, cunoașterea faptului că Waylon are o mutație în gena SETD2 este doar o chestiune de „litere și numere”, afirmă tatăl acestuia, Curtis Cude, chimist în Portland, Oregon. „Vreau să știu: Ce înseamnă? Care sunt caracteristicile comune? Ce afectează de fapt această genă?”

Din fericire, Waylon pare să se descurce chiar și în absența unor informații mai amănunțite privind cauzele autismului său. Chiar dacă a avut o perioadă dificilă în școala primară – diferite activități precum scrisul, îl stresau atât de mult, încât de ascundea sub bancă sau devenea atât de turbulent, încât era trimis acasă – acum se descurcă. A înființat un club la liceul unde învață, a făcut naveta timp de o oră și jumătate cu trenul vara trecută pentru a ajunge la intership și plănuiește să studieze informatica la facultate.

Totuși, Waylon și familia sa speră că vor beneficia într-un mod mai direct de pe urma studiului și sunt optimiști în ceea ce privește tratamentele individualizate. Waylon spune că nu ar vrea să își schimbe aptitudinile pentru matematică și știință, care sunt parte importantă a identității sale. Totuși, dacă tratamentul ar permite o schimbare în creierul său, pentru a face mai ușoare interacțiunile sociale, ar opta pentru el. „Pare că va avea, probabil, doar efecte pozitive.”

Articolele de știri și de opinie de pe SFARI.org sunt independente din punct de vedere editorial de Simons Foundation.

Acest articol a fost republicat pe Wired.com.

Referinţe:

1: O’Roak B.J. et al. Nature 485, 246–250 (2012) PubMed

2: O’Roak B.J. et al. Science 338, 1619-1622 (2012) PubMed

3: Stessman H.A. et al. Cell 156, 872-877 (2014) PubMed

4: Bernier R. et al. Cell 158, 263-276 (2014) PubMed

5: Helsmoortel C. et al. Nat. Genet. 46, 380-384 (2014) PubMed

6: Vandeweyer G. et al. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 166C, 315-326 (2014) PubMed

7: Ouyang Q. et al. Neuron 80, 97-112 (2013) PubMed

8: Pescosolido M.F. et al. Ann. Neurol. 76, 581-593 (2014) PubMed

9: Frazier T.W. et al. Mol. Psychiatry Epub ahead of print (2014) PubMed

Traducere de Andreea Beciu, M.S.
Psiholog specializat în consiliere genetică

This article was translated from an original English version published on SFARI.org and is reprinted with permission. You may view the original article, published [24 November 2014], at [http://sfari.org/news-and-opinion/news/2014/genetics-first-a-fresh-take-on-autisms-diversity].